«К нам приходит время, когда маячит перспектива сепсиса и ампутации конечностей»

Фото из личного архива. Александр Жарников, Руководитель проектного офиса «Развитие бактериофагов» НПО «Микроген (холдинг Нацимбио Госкорпорации Ростех).

В рамках Всемирной недели по борьбе с устойчивостью бактерий к противомикробным препаратам мы поговорили с Руководителем проектного офиса «Развитие бактериофагов» НПО «Микроген» (холдинг Нацимбио Госкорпорации Ростех) Александром Жарниковым о проблеме антибиотикорезистентности, опасности условно патогенных бактерий и нашей привычке бездумно принимать антибиотики. Наши привычки делают бактерии невосприимчивыми к лекарствам, а бактериофаги врачи применяют лишь тогда, когда жизнь уже висит на волоске. При этом фаги и антибиотики могут работать вместе, так как не мешают друг другу.

- Термин антибиотикорезистентность, другими словами, устойчивость к антибиотикам, прочно вошел в нашу жизнь. С какой скоростью нарастает проблема и как быстро бактерии теряют чувствительность к противомикробным препаратам?

- Давайте на самом ярком примере и рассмотрим. Наверное, всем уже известна бактерия Staphylococcus aureus, золотистый стафилококк. Как в свое время его победили? В 60-х годах 20 века появляется антибиотик метициллин, который очень хорошо работает и в 100 процентах случаев срабатывает при инфекциях, вызванных этой бактерией. Однако уже к 90-м годам возникает метициллинрезистентная бактерия золотистого стафилококка и метициллин перестает действовать, то есть этот антибиотик становится бесполезным.

Ему на смену приходит ванкомицин, который успешно борется с этой бактерией. Однако уже через 10 лет стафилококк переходит из госпитального сектора в амбулаторный и фиксируется медицинскими учреждениями практически повсеместно. Ванкомицин работать перестаёт. Это наглядный пример антибиотикорезистентности, когда происходит сокращения сроков приспособления бактерий к антимикробным препаратам. При этом все больше штаммов приобретают антибиотикорезистентные формы, с которыми в некоторых случаях практически невозможно бороться. По сути, мы возвращаемся на 100 лет назад, когда малейшая раневая или энтеральная инфекция, малейший дисбактериоз, могут стать фатальными для человека. И таких случаев все больше и больше, к сожалению.

В 2001 году Всемирная организация здравоохранения принимает глобальную стратегию сдерживания антимикробной резистентности, появляются различные программы рационального применения антибиотиков. Это очень важная задача, потому что за последние 30 лет в мире не создано ни одной молекулы, ни одного нового класса антибиотиков, способных решить проблему антибиотикорезистентности.

- Как бактерии учатся противостоять антибиотикам?

- Можно привести простой пример. Человек сходил в больницу, съездил на метро, посетил общественные места – и принес с собой домой какую-то бактерию. Затем, возможно, человек переохладится и заболеет. Начинается прием антибиотиков. Первым делом антибиотики уничтожают бактерии, которые к ним чувствительны, освобождая место для нечувствительных. И вполне вероятно, что в каждом из нас и вокруг нас пребывает большое количество штаммов, обладающих антибиотикорезистентностью, но именно применение антибиотиков смещает этот баланс в сторону резистентных штаммов, то есть увеличивая их количество.

Всемирная организация здравоохранения делает ужасающие прогнозы: через 10-20 лет ни один существующий антибиотик не будет активен в отношении антибиотикорезистентных штаммов.

- Вы назвали золотистый стафилококк… Какие еще инфекции становятся более опасными из-за антибиотикорезистентности?

- К сожалению, даже те, которые постоянно присутствуют в нашей микробиоте — так называемые условно патогенные. Любое иммунодефицитное состояние может нарушить баланс, и условно патогенные микроорганизмы могут стать причиной заболевания. К примеру, любая кишечная инфекция провоцирует изменение баланса в микробиоте кишечника и размножение условно патогенных бактерий, которые становятся в этот момент крайне опасными. А в случае если в микробиоме присутствуют штаммы, резистентные к антимикробным препаратам, то ситуация становится опасной вдвойне.

На сегодняшний день в числе наиболее распространенных условно патогенных микроорганизмов превалирует ряд всем известных бактерий — Escherichia coli (Кишечная палочка), Klebsiella, стафилококки, стрептококки. Такие инфекции характеризуются хроническим течением заболевания с периодическими обострениями. Если возбудитель оказывается резистентным, то терапия затягивается, и пациент проходит по несколько курсов лечения разными антибиотиками. Это, естественно, не лучшим образом отражается на здоровье человека.

ВОЗ однозначно признает, что наиболее опасны внутрибольничные инфекции, именно такие штаммы наиболее часто и активно мутируют.

- Что такое бактериофаги, мы знаем из школьного курса биологии: вирусы, способные уничтожать бактерии. Каков их вклад в решение проблемы антибиотикорезистентности?

- Бактериофаг такое же древнее существо, как и бактерия, им миллионы лет. По некоторым данным, это самый многочисленный вид на Земле, их насчитывается 10 в 32-й степени, они всегда рядом с бактериями, и их генетическая функция – регулирование бактериального баланса на нашей планете. Бактериофаг работает очень просто. Он сталкивается с бактерией, и, если подходит по виду и чувствительности, он ее уничтожает: проникает внутрь и запускает процесс репликации своей ДНК. В процессе копировании возникают новые бактериофаги, которые разрывают бактерию изнутри и отправляются дальше делать свою работу. Так происходит естественная регуляция баланса бактерий на Земле и, собственно говоря, в организме человека бактериофаг и бактерия ведут себя точно так же.

- Что значит «подходит по виду»?

- Это говорит о том, что бактериофаги высокоспецифичны. К примеру, бактериофаг Escherichia coli заражает и уничтожает только бактерию Escherichia coli — и никакую другую.

- А туберкулез?

- Было очень много попыток и в России, и в мире найти, произвести бактериофаг против микобактерий туберкулеза в нужном качестве и в достаточном количестве, но пока особо похвастать нечем. Микобактерии обладают рядом свойств, сильно отличающихся от обычных, привычных нам бактерий. В теории это по-прежнему возможно, но в каком-то будущем.

- Как бактериофаги проявляют себя в борьбе с внутрибольничными инфекциями?

- Так же, как и против любых других бактерий. Если есть бактериофаг чувствительный к внутрибольничной инфекции, он однозначно срабатывает.

- Про антиваксеров знают все. В последнее время даже появилась целая категория людей, которые боятся применения фагов, так как, по их словам, не хотят попадания в организм чужой ДНК. Оправдано ли такое опасение?

- Эта точка зрения абсурдна до смешного. Во-первых, бактериофаги наряду с бактериями всегда присутствуют в нашем организме. И не только в нашем организме: они повсюду! Их ДНК нам не чужеродна. Это эволюционная ДНК, и она не может нанести организму никакого вреда. Кроме того, в препаратах, которые производит наша компания, используются только природные вирулентные бактериофаги, то есть те, которые мы находим в окружающей среде. Их подбор — большая селекционная работа. Но никаких генетических трансформаций с бактериофагами мы не проводим. В препараты попадает только то, что действительно есть в природе, и это именно то, что нужно организму в каждом конкретном случае в отношении к каждой конкретной бактерии.

- Сегодня антибиотики и бактериофаги обычно друг другу противопоставляются. Не справляются антибиотики — пробуем бактериофаги. А могут ли антибиотики и бактериофаги работать вместе?

- Прежде всего, нужно сказать, что бактериофаги – это наследие Советского Союза. В СССР бактериофаги активно применялись, и с появлением антибиотиков, к счастью, их производство и использование не прекратили. Как я уже сказал, за последние 30 лет в мире не было создано ни одного нового антибиотика, способного кардинально изменить существующее положение с антибиотикорезистентностью, и все программы (по борьбе с антибиотикорезистентностью — ред. ), которые действуют сегодня, нацелены на рациональное применение имеющихся антибактериальных препаратов. Еще один фактор, который необходимо упомянуть при ответе на этот вопрос, — это недостаточная информированность врачей о бактериофагах.

Нельзя и неправильно говорить, что бактериофаги – это альтернатива антибиотикам. Это дополнительный инструмент врачей в борьбе с антибиотикорезистентными штаммами. Фаги можно использовать и в качестве монотерапии, и вместе с антибиотиками. Никакого дополнительного риска совместное использование не несет, это давно доказано. Но, к сожалению, чаще всего врачи обращаются к бактериофагам уже тогда, когда состояние пациента становится жизнеугрожающим, когда уже возникла перспектива сепсисов и ампутации конечностей. Это, конечно, очень печально, но таких случаев очень много.

- Есть ли у вас на памяти случаи, когда антибиотики не помогли, а фаги — справились с «супербактериями»?

- Конкретные случаи перечислять не буду, их довольно много. В одном из московских институтов сейчас проводится пилотное исследование по санации фагами постоперационной диабетической стопы на фоне мультирезистентных штаммов. В другом институте ведется пилотное исследование применения бактериофагов против урологических штаммов, вызывающих циститы. Таких примеров все больше. Мы стараемся как можно активнее информировать врачей, чтобы они обращались к бактериофагам на более ранних стадиях заболеваний. И эта работа приносит свои плоды - к нам все чаще обращаются врачи и пациенты.

В январе 2020 года мы создали биологический ресурсный центр, который занимается массовой и глобальной селекцией бактериофагов, ведет мониторинг бактериального пейзажа Российской Федерации и старается создать эффективные препараты.

- Как вы оцениваете потенциал дальнейшего изучения бактериофагов?

- Разрабатываются новые препараты бактериофагов, новые лекарственные формы. Спектр уже существующих фагов покрывает порядка 86% всего бактериального пейзажа условно патогенных бактерий. Наша задача – довести его до 92%.

Исследования продолжаются. У нас есть глобальные программы персонализированной медицины, но это вопрос отдаленного будущего.

- Медицина сможет создавать «коктейль» из бактериофагов, исходя из имеющегося у пациента штаммового набора бактерий?

- Да, в теории это уже многократно доказано. Кое-где в мире этот метод уже применяется, например, в рамках сострадательной медицины в Европе и в рамках «права на попытку» в США. Когда все методы борьбы с инфекцией исчерпаны, создаются персонализированные фаговые коктейли. Они практически со стопроцентной вероятностью срабатывают в отношении конкретной бактерии, поскольку под эту конкретную бактерию и подбираются.

- Как известно, большая часть бактерий, в том числе условно-патогенных, живут в организме не сами по себе, а в составе так называемых биопленок. И это один из ключевых защитных факторов бактерий, обеспечивающий антибиотикорезистентность. Могут ли бактериофаги преодолевать этот защитный барьер?

- Да, бактериофаги способны разрушать биопленки. На эту тему написано множество научных работ.

- Где и как ищут бактериофаги? По логике, они должны быть где-то рядом с бактерией…

- Действительно, бактериофаги всегда рядом со «своей» бактерией. Из истории мы помним, что в конце 90-х годов 19 века работавший в Индии английский биолог Эрнест Хэнкин, анализируя пробы воды из реки Джумны, притока Ганга, обратил внимание на то, что на одном участке реки в одном миллилитре воды холерных вибрионов огромное количество, а в пробах, взятых ниже по течению, их практически нет. Тогда он предположил, что в воде может содержаться некий инфицирующий бактерии агент. Двадцать лет спустя французский биолог Феликс д’Эрелль выделит его и назовет бактериофагом… Бактерии всегда сопровождаются бактериофагами, которые, как я уже сказал, регулируют их численность, поддерживая баланс в природе. Соответственно, любые места, где живут бактерии, подходят для поиска фагов: сточные воды, лужи, а также природные водные объекты — реки озера. Но важно понимать, что поиск этот достаточно глобальный и крайне сложный, поскольку мало просто найти бактериофаг и выделить его из природной среды. До того, как попасть в препарат, бактериофаги проходят очень большой путь селекции и исследований. В наших препаратах содержаться только вирулентные бактериофаги — те, которые при встрече с бактерией внедряют в нее свою ДНК, активно реплицируются и разрывают бактерию, вызывая ее гибель. Существуют наряду с ними и умеренные бактериофаги. Их генетический код таков, что они, по сути, частично встраивают свой геном в геном бактерии и сосуществуют с ней. С нашей точки зрения, это вредное свойство, которое учит бактерию противостоять бактериофагам. Мы работаем только с вирулентными бактериофагами, которые уничтожают бактерию. Получение такого фага — очень сложный процесс.

- Что бы вы сказали тем, кто бездумно принимает антибиотики?

- Те, кто занимается самолечением, ускоряют процесс развития антибиотикорезистентности. Я бы рекомендовал всем пациентам строго следовать указаниям врачей, а врачам рекомендовал бы проявлять сдержанность и серьезность в отношении назначения антибиотиков. Человек не должен назначать сам себе ни антибиотик, ни бактериофаг, вообще ни один препарат.