Физики, химики и математики раскрыли секрет устойчивых к антибиотикам бактерий

Исследователи из Центра физико-химической медицины, МФТИ, компании M&S Decisions и исследовательского подразделения “Яндекса” построили компьютерную модель взаимодействия бактерий между собой и с кишечной стенкой. Это позволило объяснить появление и распространение устойчивых к антибиотикам микробов, - сообщает пресс-служба МФТИ. Подробности - в журнале PLoS One.

В кишечнике человека живут триллионы различных бактерий, совокупность которых называется микробиом. Бактерии защищают человека от вредных микроорганизмов, производят пищеварительные ферменты и способствуют нормальной работе иммунной системы. Многие заболевания, такие как ожирение, болезнь Крона, рак толстой кишки и другие воспалительные процессы связаны с изменением микробиома. Ученые построили модель взаимодействия между двумя видами бактерий и кишечником и рассчитали, что происходит при приеме антибиотиков, убивающих значительную часть микроорганизмов.

- Сейчас в биомедицинской науке период активного накопления данных, такие данные бесценны для биоинформатиков - они позволяют создавать модели сложных систем. В нашей работе мы воссоздали при помощи простого метода моделирования – Agent Based Modelling, ABM -- процессы происходящие в кишечнике при участии бактерий и объяснили некоторые интересные эффекты при возникновении резистентности, - пояснил заместитель заведующего Лабораторией системной биологии МФТИ и ведущий автор исследования Дмитрий Алексеев.

Во-первых, ученые задались вопросом, с какой скоростью восстанавливается численность бактерий после антибиотикотерапии. Во-вторых, интерес представляла доля бактерий, на которых антибиотики не действуют и, наконец, новая модель детально описывала процесс обратной связи между бактериями и кишечной стенкой. Стенка кишечника активно поглощает одни вещества и выделяет другие, влияющие на численность бактерий и их “самочувствие”: без корректного представления подобных процессов сложно получить адекватные результаты.

Вещества, выделяемые бактериями и стенками кишечника, в новой модели заняли одно из центральных мест. Эти соединения, образующиеся при бактериальном брожении углеводов, могут играть сразу несколько функций: например, быть токсином для бактерии одного и “пищей” для бактерий другого вида. Если одни бактерии начинают выделять слишком много вещества, которое для них ядовито, их численность автоматически уменьшается - и в этом случае учёные говорят об отрицательной обратной связи. Кишечная стенка тоже может выделять либо вредные для бактерий (но не себя!) соединения, либо, напротив, те углеводы, которые микроорганизмы могут усвоить в качестве питательных веществ.

Модель также дала возможность наблюдать за взаиморасположением штаммов в кишечнике и за тем, как их положение меняется после выделения кишечной стенкой или бактериями тех или иных веществ. Визуализация модели показала, что пространственная структура является ключевым фактором, который помогает бактериям выжить и адаптироваться к изменяющимся условиям окружающей среды.

Механизм обратной связи между бактериями разных типов и кишечной стенкой:

Используя модель, учёные смогли доказать, что даже после антибиотикотерапии уязвимых к действию антибиотика бактерий может оказаться больше чем тех, которые к лекарству устойчивы (резистентны). Этот вывод может показаться противоречивым, однако на самом деле это так: дело в том, что устойчивость к антибиотикам даётся микроорганизмам дорогой ценой. Антибиотики работают за счёт нарушения жизненно важных для микробов биохимических механизмов (например, блокирования синтеза белков или дыхательных ферментов), поэтому выжить они могут либо за счёт серьезных изменений в структуре ключевых белков, либо за счёт производства нейтрализующих лекарство молекул. Меняя свои биохимические процессы или тратя ресурсы на дополнительные химические реакции бактерии неизбежно проигрывают в эффективности: медленнее потребляют “пищу”, медленнее делятся и поэтому далеко не факт, что такие микробы вытеснят обычных. То, что в нашей жизни чаще всего антибиотикорезистентные штаммы все же начинают численно доминировать — важный как с научной, так и медицинской точки зрения результат.

Наблюдение за положением бактерий в кишечнике на модели также позволило объяснить возможный выигрыш устойчивых штаммов, которые могли проиграть менее стойким, но зато быстрым конкурентам. Наличие участков, заселенных преимущественно каким-то одним видом играет, по мнению учёных, тут ключевую роль — в таких местах “медленные, но стойкие” просто подавляют конкурентов. На соотношение резистентных и чувствительных бактерий также влияют механизмы обратной связи, выделение и поглощение веществ кишечной стенкой. Чем больше механизмов обратной связи задействовано, тем медленнее сокращается количество чувствительных бактерий, в то время как резистентные штаммы гибнут быстрее. Дальнейшие работы в этом направлении по мнению исследователей окажутся полезным для понимания фундаментальных причин появления антибиотикорезистентных бактерий и для разработки лекарственных средств, направленных против патогенных бактерий.

СПРАВКА

Ближе к телу

Кишечный микробиом - это нетипичный для “классического Физтеха” объект: МФТИ с момента своего основания был известен как центр подготовки физиков с акцентом на прикладные и инженерные направления вроде микроэлектроники, авиакосмической промышленности или информационных технологий. Однако в последние годы институт взял курс на область life science - причём не только в стенах факультета биологической и медицинской физики, но и в пределах “чисто физического” ФОПФ - на факультете общей и прикладной физики появилась своя кафедра биофизики. На территории кампуса построен биофармацевтический корпус, открыты новые лаборатории для изучения структуры белков и проводятся специализированные конференции.

Это движение физиков к биологии не случайно. Современная биология и медицина оперирует одновременно и сложными физико-химическими методами (например, детальные модели молекул белка получают при помощи рентгеновских лазеров и ускорителей), и огромным объемом данных, проанализировать которые можно лишь с использованием мощной вычислительной техники и грамотно оптимизированных алгоритмов. Сочетание больших данных с биологической спецификой породило даже отдельную дисциплину - биоинформатику.