Биомедицинские технологии, которые изменят нашу жизнь: иммуномедицина, генотерапия, оптогенетика и термогенетика

Академик Сергей Лукьянов рассказал о прорывах в лечении аутоимунных заболеваний

Фото: Личный архив героя публикации.

Ректор Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова, академик Сергей Лукьянов на Московском фестивале «Наука 0+» рассказал о тех направлениях в медицине, в которых принимают активное участие ученые университета. Некоторые из них уже применяются на практике. И за ними – ближайшее будущее медицины.

ПОЧЕМУ ИММУНИТЕТ ДАЕТ СБОЙ

Наша иммунная система - это огромная сеть клеточных, молекулярных, органных взаимодействий, нарушение в которой имеют очень серьезные последствия. Если коротко, то иммунитет делится на врожденный (главные в котором клетки-убийцы макрофаги) и адаптивный, то есть приобретенный (он состоит из Т-клеток, которые тоже убивают бактерии и вирусы, и В-клеток, которые производят антитела).

Т-клетки отвечают за определение «свой-чужой». Они появляются в костном мозге, а потом «проходят обучение» в тимусе (вилочковой железе). Именно в тимусе Т-клетки приобретают особый, уникальный генетический ключрецептор, который помогает им отлавливать и убивать чужаков. Но некоторые Т-лимфоциты изначально закодированы на то, чтобы убивать собственные здоровые клетки организма. В нормальном состоянии они в тимусе погибают.

Но, к сожалению, не у всех. При таких нарушениях в некоторых случаях в кровь выбрасываются клетки-убийцы, нацеленные на здоровые клетки организма. И так возникают аутоиммунные заболевания. Их огромное количество.

Например, при сахарный сахарном диабете 1-го типа, когда иммунная система уничтожает клетки, производящие инсулин. При ревматоидном артрите , когда разрушается поверхность суставов. Или при рассеянный рассеянном склерозе , когда нападению подвергается нервная система. В основе всех аутоиммунных заболеваний – ошибка иммунной системы и атака на собственные ткани.

Фото: Личный архив героя публикации.

ВСЯ АУТОИМУННАЯ КОННИЦА…

- Конечно, аутореактивные Т-лимфоциты действуют не одни, - объясняет Сергей Лукьянов. – Их очень мало, но зато они могут призвать себе в помощь цитокины (тканевые гормоны-медиаторы , участвующие во многих реакциях, в том числе воспалениях), которые привлекут к ним на помощь другие клетки иммунной системы. Вся эта братия устремляется, скажем, в колено, которое страшно опухает и болит (при ревматоидном артрите). Можно сравнить это с разношёрстной армией – солдаты на конях, крестьяне с вилами, пушки, даже пара самолетов затесалась. Но все они действуют под руководством цитокинов. Несколько десятилетий назад, казалось бы, появилось решение проблемы – препараты на основе антител против таких цитокинов. Антицитокиновая терапия – это как шпион, который перехватывает сигналы, из-за чего воспалительная армия теряет управление. Танки в одну сторону, крестьяне с вилами в другую, кавалерия вообще назад повернула. Все, опухоль спала, колено перестала болеть. Эта терапия, без преувеличения, произвела фурор в медицине. Больные получили колоссальное облегчение. Если бы не одно «но»: такая терапия не лечила болезнь, она убирала симптомы. Кроме того, наша иммунная система со времени подстраивалась, препарат переставал действовать, все возвращалось – боль, опухоль…

ТОЧЕЧНЫЕ УДАРЫ ПО НЕПРАВИЛЬНЫМ ЛИМФОЦИТАМ

Несколько лет назад у ученых Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова возникла идея использовать таргетную терапию. Она направленную направлена на конкретную клетку, в данном случае – на Т-лимфоцит, вызывающий аутоиммунное заболевание.

Ученые искали способ лечения болезнь болезни Бехтерева (анкилозирующего спондилита). Во время этой болезни поражается соединительная ткань связок, суставных сумок, со временем она замещается на костную. Человека постепенно скрючивает, у него просто адские боли, потому что в точках крепления связок к костям находятся чувствительные болевые рецепторы. И когда там начинается воспаление и появляется отек, человек не может пошевелиться, вздохнуть, потому что любое колыхание мышц вызывает адскую боль. Антицитокиновая терапия помогала снять боль, но не помогала остановить болезнь – окостенение тканей продолжалось.

- Нашими учеными было создано антитело, точечно направленное на конкретный группу Т-лимфоцитов, вызывающих воспаление- рассказывает Сергей Лукьянов. - Уже есть препарат, в 2022 году начата вторая стадия клинических испытаний, в том числе на людях-добровольцах. Результаты очень обнадеживающие. Какие преимущества: на период ремиссии, пока действует препарат, заболевание останавливается. Препарат, конечно, нельзя один раз ввести на всю жизнь, аутоиммунные клетки чуть-чуть сохраняются, прячутся где-то в теле. Но, если вводить лекарственное средство раз в полгода-год, достигается полная ремиссия. Это революционная вещь. Аналогов этому препарату нет нигде в мире. Мы планируем зарегистрировать его в ближайшие 2-3 года и оно появится на фармацевтическом рынке. Но самое главное, что на основе это технологии мы можем создать другие препараты для лечения аутоиммунных заболеваний. И это полностью российская разработка.

Фото: Личный архив героя публикации.

ГЕНОТЕРАПИЯ – КАК ОТРЕДАКТИРОВАТЬ ПРИРОДУ

Речь идет об орфанных (очень редких генетических) заболеваниях. С редкими генетическими заболеваниями рождается один ребенок на 1000-2000 новорожденных. Но они есть и нуждаются в лечении. Наиболее известна, наверное, спинальная мышечная атрофия, для лечения которой существует генный препарат. Самый дорогой в мире – одна доза стоит 2 миллиона долларов (!).

В РНИМУ им. Пирогова разработана технология на основе аденоассоциированного вируса. В вирус загружается чистый, «не испорченный» ген, вирус довозит ген до мышц и там выгружает.

- Это совершенно новая область, еще никем не возделанная, - говорит Сергей Лукьянов. – Да, этот ген не будет работать вечно, но он способен несколько лет компенсировать отсутствие необходимого белка в клетках. И стоимость такой инъекции будет в сотни раз ниже. Мы должны, конечно, пройти очень много процедур: лицензирование, производственные площадки, самого протокола. И я верю, что за несколько лет мы сможем делать препараты под конкретные мутации.

ОПТОГЕНЕТИКА И ТЕРМОГЕНЕТИКА – УПРАВЛЯЕМ МОЗГОМ

В начале этого столетия был придуман новый способ управления клетками при помощи света, получивший название оптогенетика. В определенном типе водорослей есть чувствительный к свету рецептор, который запускает работу жгутиков, и водоросли могут передвигаться, то поворачиваясь к свету, то скрываясь от слишком яркого. Этот принцип был использован при активации нейронов головного мозга у подопытных мышей.

У трансгенных мышей, страдающих аналогом человеческой болезни Альцгеймера, на ранних стадиях болезни сохраняется кратковременная память, но нарушается долговременная. Оптогенетические эксперименты показали, что приобретенное знание, которое мышь в обычной ситуации быстро забывает, можно надолго записать в мышиную память путем искусственной стимуляции нейронов энторинальной коры, которые участвовали в первичном запоминании. Полученные результаты отрывают новые пути к изучению механизмов памяти и намечают путь к разработке методов коррекции ранних симптомов болезни Альцгеймера.

Как это работает: в нейроны головного мозга помещены белки светочувствительных водорослей. У мышки в голове просверлена дырка, в ней - лампочка, которая зажигается в определенный момент и регулирует ее действия.

Академик Сергей Лукьянов

Фото: Личный архив героя публикации.

- Конечно, есть большое «но»: если мы используем белки водорослей на подопытных мышах, это одно, но на человеке – уже совсем другое, - объясняет Сергей Лукьянов. – Во-первых, это все же чужеродный белок, мы не знаем как на него отреагирует иммунная система. Человеческий мозг, конечно, надежно защищен от клеток иммунной системы, но рано или поздно она все равно разберется, что к чему. Да и дырку сверить в голове совсем не хочется…

Обойти ограничения оптогенетики позволяет другой подход – термогенетика.

В теле человека есть множество теплочувствительных рецепторов. За их открытие была присуждена Нобелевская премия в 2021 году. Рецепторы эти закодированы в геноме. Можно взять ген терморецептора и поместить его в специальный синтетический вирус – автомобиль доставки, способный преодолеть гематоэнцефалитический барьер мозга. А потом методом инфракрасного нагрева или ультразвуком влиять, например, на состояние бодрости. Или контролировать состояние нервной системы в целом. Можно поместить инфракрасный датчик в область сердца и задавать сердечный ритм, не вживляя кардиостимулятор.

Ученые РНИМУ им. Пирогова сейчас работают над генетическими конструкциями для доставки термочувствительного рецептора человека в определенные типы нейронов для того, чтобы увидеть их роль в формировании память и эмоций. Предполагается, что термогенетика сможет облегчить состояние при болезни Паркинсона, через стимуляцию нейронов в определённых области в мозге.

Но эта область науки, которую называют синтетической биологией, совсем молодая. Можно сказать, новорожденная. На ее разработку уйдет еще не один десяток лет. Но перспективы огромные.