Укрощение строптивой опухоли

Разработаны эффективные методики контроля заболевания

Фото: Юлия ПЫХАЛОВА. Перейти в Фотобанк КП

Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) – один из наиболее сложно поддающихся лечению типов опухоли данной локализации. Его и назвали так потому, что в опухоли отсутствуют те три ключевых рецептора, известных на настоящий день, на блокирование патологической функции которых можно направить лечение, чтобы остановить рост новообразования. Но и к этой задаче наука за последние годы сумела подобрать «ключи» - разработаны эффективные методики контроля заболевания, а пациенты, у которых этот вид опухоли обнаружили на ранних стадиях, могут быть в ремиссии долгие годы. О новых подходах к терапии ТНРМЖ мы поговорили с заведующей отделением противоопухолевой лекарственной терапии №1 НМИЦ онкологии имени Н. Н. Блохина Минздрава России, доктором медицинских наук Еленой Артамоновой. Разговор получился долгим и сложным, но этот материал действительно отвечает на многие вопросе о самом «капризном» раке молочной железы. Рекомендован к прочтению всем, кто столкнулся с диагнозом у себя или у близкого человека, а также всем, кто интересуется здравоохранением и передовой наукой.

Фото: Юлия ПЫХАЛОВА. Перейти в Фотобанк КП

- Чем трижды негативный рак молочной железы отличается от других подтипов опухолей молочной железы?

- Рак молочной железы представляет собой группу опухолей, объединенных только локализацией, но принципиально различающихся по молекулярно-генетическим характеристикам, клиническому течению и подходам к терапии. Современная классификация основана на наличии трех ключевых рецепторов на поверхности опухолевых клеток: рецепторов эстрогена, прогестерона и HER2 (человеческий эпидермальный рецептор второго типа).

Два других подтипа рака молочной железы имеют хотя бы один из этих рецепторов. Например, гормонозависимые опухоли стимулируются женскими половыми гормонами через соответствующие рецепторы. Другая группа опухолей связана с гиперэкспрессией (избыточным количеством) рецепторов HER2, активация которых играет ключевую роль в росте и метастазировании опухоли.

Трижды негативный рак молочной железы получил свое название именно из-за отсутствия всех трех ключевых рецепторов. Это существенно ограничивает возможности персонализированной терапии, поскольку для других подтипов разработаны эффективные методы блокады рецепторов и связанных с ними путей стимуляции опухолевого роста. При трижды негативном раке эти опции персонализированного лечения недоступны.

- Какие биологические способности делают его более агрессивным?

Трижды негативный рак молочной железы действительно является очень агрессивным подтипом. В отличие от гормонозависимых опухолей, которые характеризуются более высоким уровнем дифференцировки и медленным течением, или HER2-позитивных опухолей, где мы можем заблокировать рецептор и годами контролировать болезнь, трижды негативный рак обладает особыми биологическими характеристиками.

Ключевая особенность — абсолютная автономность, он не реагирует на регуляторные сигналы организма. Это приводит к чрезвычайно быстрому прогрессированию и раннему метастазированию. Если для других подтипов рака существует корреляция между стадией заболевания и риском метастазирования, то при трижды негативном раке даже на самых ранних стадиях сохраняется высокий риск выявления отдаленных метастазов.

Метастазы часто возникают из микрометастазов — небольшого скопления клеток, отделившихся от опухоли еще до ее клинического выявления. Современные методы диагностики, такие как КТ высокого разрешения, ПЭТ-КТ (позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией) или МРТ с контрастированием, способны выявить метастазы размером от 1 мм (содержащие несколько тысяч опухолевых клеток), но не могут обнаружить более малые количества клеток. Ведутся исследования циркулирующей опухолевой ДНК как маркера микрометастазов, но пока объективно выявить их невозможно.

- Почему этот диагноз часто ставится молодым женщинам? Может, вырос уровень выявляемости, женщины стали внимательнее относиться к своему здоровью?

- Значительная часть случаев трижды негативного рака молочной железы связана с изменениями в генах BRCA1 и BRCA2 (сокращение от breast cancer — рак молочной железы — ред.). Когда были открыты мутации в этих генах, выяснилось, что у носительниц мутаций частота возникновения рака молочной железы значительно выше, и в большинстве случаев это именно трижды негативный подтип.

Эта генетическая поломка, передающаяся по наследству, повышает риск развития не только рака молочной железы, но и рака яичников, поджелудочной железы, рака предстательной железы. Существуют четкие генетические карты, позволяющие предсказать риск развития злокачественного новообразования по возрастным группам, и специальные режимы наблюдения за здоровыми женщинами и мужчинами носителями-мутаций для раннего выявления заболевания, вплоть до профилактических операций по удалению молочных желез и яичников.

У женщин с мутациями BRCA средний возраст установления диагноза примерно на 20 лет раньше, чем у женщин без мутаций данного гена. Сегодня доступен ПЦР-тест на 8 наиболее частых мутаций, разработанный для европейской популяции, хотя в многонациональной России генетика очень разнообразна, и в некоторых регионах стандартным тестом мутации могут не обнаруживаться. Существует также тест полногеномного секвенирования для выявления всех возможных мутаций, который входит в программу ОМС и выполняется бесплатно по показаниям.

- Как сегодня лечат трижды негативный рак молочной железы?

- Трижды негативный рак молочной железы сам делится на разные подтипы. Универсально выделяют четыре подтипа, каждый со своими биологическими особенностями. Среди них есть иммунозависимые опухоли, опухоли с экспрессией андрогеновых рецепторов, классические «базальноподобные» опухоли и другие. Термин "трижды негативный" просто объединяет их по принципу отсутствия трех ключевых рецепторов.

Основой лечения этих опухолей является традиционная химиотерапия именно из-за отсутствия рецепторов для персонализированной терапии. При раннем или локально-распространенном раке молочной железы, когда пациентки могут быть вылечены, используются режимы неоадъювантной (предоперационной) дозоинтенсивной химиотерапии – интенсивные схемы, нацеленные на долговременную ремиссию.

Фото: Светлана МАКОВЕЕВА. Перейти в Фотобанк КП

Существуют и элементы персонализированной терапии. Для пациенток с герминальными (наследственными — ред.) мутациями в генах BRCA1 и 2 разработаны ингибиторы PARP – препараты, блокирующие ключевой фермент — поли(АДФ-рибоза)полимеразу. Ее блокирование приводит к накоплению разрывов ДНК и гибели опухолевых клеток. Они применяются как при раннем и локально-распространенном, так и при метастатическом раке молочной железы.

Другой подход - антиангиогенная терапия, которая добавляется к химиотерапии при метастатическом трижды негативном раке молочной железы и увеличивает ее эффективность. Однако антиангиогенные препараты без химиотерапии при трижды негативном метастатическом раке молочной железы не работают, и, к сожалению, нет лабораторного теста, который бы предсказал их эффективность у конкретного пациента.

- Антиангиогенные значит подавляющие рост новых сосудов?

- Да, препараты блокируют лиганды – молекулы, которые стимулируют рост сосудов. Это довольно универсальный механизм, который пусть и не намного, но повышает эффективность всех видов лечения, я бы так сформулировала. И, к сожалению, у врачей пока нет тестов, которые бы давали точные прогнозы эффективности применения антиангиогенных препаратов.

- Насколько эффективна иммунотерапия при трижды негативном раке молочной железы?

Иммунотерапия – это очень важное направление лечения как раннего локально-распространенного, так и метастатического трижды негативного рака молочной железы. Однако она применяется в комбинации с химиотерапией, которая остается основой лечения.

Предсказать эффективность современной иммунотерапии мы можем с помощью специальных тестов, определяющих экспрессию определенных рецепторов на поверхности опухолевых и иммунокомпетентных клеток (за открытие «контрольных точек иммунитета» и создание иммуноонкологических препаратов, блокирующих эти контрольные точки с целью реактивации противоопухолевого иммунного ответа, в 2018 году была присуждена Нобелевская премия). Эти иммунотерапевтические препараты активно внедряются в лечение раннего локально-распространённого трижды негативного рака молочной железы. При метастатическом раке такая иммунотерапия эффективна только в первой линии лечения, примерно у 40% пациенток, а у пациенток, которые ранее получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания, эффекта уже не будет.

Фото: Юлия ПЫХАЛОВА. Перейти в Фотобанк КП

В случае метастатического рака молочной железы задача онколога – превратить его в хроническое заболевание. Пациентки лечатся годами, цель – сдерживать рост опухоли, не давать ей прогрессировать, возможно, уменьшить метастазы или даже полностью их уничтожить (полный ответ). Метастатический рак, в том числе трижды негативный, не приговор, а повод для современной терапии.

Очень важную роль играет поиск новых мишеней для персонализированной терапии. При трижды негативном раке классические мишени отсутствуют, эффективность антиангиогенной терапии не так высока, как хотелось бы, а после специального отбора на иммунотерапию длительные эффекты сохраняются примерно у 20% больных. Поэтому важнейшей задачей современной онкологии является поиск новых мишеней для персонализированной таргетной терапии.

- Основные причины рецидивов и низкой выживаемости при этом типе рака?

- Основная причина рецидивов – наличие микрометастазов, которые образуются очень рано. Особенность трижды негативного рака в отсутствии выраженной корреляции между поражением лимфатических узлов и отдалённым метастазированием. Метастазирование происходит двумя путями – по лимфатическим сосудам в лимфатические узлы и по кровеносным сосудам в отдалённые органы. Именно гематогенное (через кровеносные сосуды) метастазирование определяет дальнейшее неблагоприятное течение заболевания. Дополнительным фактором низкой выживаемости является отсутствие специфических молекулярных мишеней для таргетной терапии. Это то, с чего мы начали нащ разговор.

- Какие ограничения имеет существующая терапия трижды негативного рака молочной железы?

- Химиотерапия в принципе имеет ряд существенных ограничений. Во-первых, это токсическое лечение, воздействующее на все быстро делящиеся клетки организма, не только злокачественные. Это объясняет побочные эффекты у пациентов.

Помимо непосредственной токсичности существует кумулятивная токсичность (накопление токсического воздействия). Лечение проводится циклами, повторяя введение препаратов, так как многие из них действуют на клетки в определенных фазах клеточного цикла. С каждым циклом мы убиваем всё больше опухолевых клеток, но одновременно нарастает и токсичность.

Вторая серьезная проблема — развитие резистентности опухолевых клеток. После химиотерапии чувствительные клетки опухоли погибают, опухоль уменьшается или перестает определяться при обследовании, но отдельные выжившие клетки приобретают устойчивость к применявшимся препаратам. Именно они начинают размножаться и обеспечивают дальнейшее прогрессирование болезни. Поэтому чувствительность первичной опухоли и метастазов, особенно диагностированных после первичного лечения, принципиально различается.

Третья проблема — ограниченность лечебных опций. При прогрессировании на одном виде лечения мы переходим на другой. К сожалению, число эффективных схем лечения при трижды негативном раке молочной железы не бесконечно, и они могут исчерпаться.

- Главное, чтобы постоянно появлялись новые…

- Да, поиск новых рецепторов на опухолевой клетке – это передовая линия исследований. На поверхности опухолевой клетки есть рецепторы, которые передают активирующий сигнал в ядро клетки, заставляя её делиться.

Как я уже говорила, существуют универсальные терапевтические подходы, например, блокада рецептора. При HER2-позитивном раке молочной железы применяется анти-HER2-терапия — очень эффективное направление. При тройном негативном раке молочной железы недавно был обнаружен рецептор AXL, играющий важную роль в активации роста опухолевых клеток. Гиперэкспрессия (увеличение плотности) этого рецептора регистрируется примерно у 35-55% пациентов (но точная распространенность пока не известна и изучается), причем чаще при прогрессировании заболевания, чем в первичных опухолях.

Сегодня разработан способ блокировать этот рецептор с помощью моноклонального антитела (искусственно созданного иммунного белка). Эти антитела путешествуют по кровотоку, находят опухолевые клетки с определенным рецептором и блокируют его — это настоящая персонализированная терапия. Сейчас изучается клиническая эффективность препарата, блокирующего рецептор AXL.

- Как диагноз тройной негативный рак молочной железы влияет на жизнь молодых женщин с точки зрения семьи, материнства, карьеры?

- Это сложный вопрос. При наследственных формах рака шансы на излечение высоки, но существует повышенный риск развития рака яичников в будущем. К сожалению, многие женщины откладывают создание семьи на возраст около 40 лет, не зная о своих генетических рисках.

Сам диагноз тройного негативного рака не закрывает вопрос беременности и родов. Современные онкологи разрешают пациенткам, прошедшим лечение, через несколько лет беременеть и рожать. В Онкологическом научном центре имени Н.Н. Блохина есть специальная программа для пациенток, планирующих беременность после лечения.

Но нужно понимать, что лечение занимает значительное время: предоперационная химиотерапия — около 5 месяцев, затем операция, затем возможно дополнительное лечение на 6-12 месяцев и более. В этот период беременность исключена. Если пациентка отложила материнство до 40 лет и только потом начала лечение, к моменту его завершения шансы на беременность естественным образом снижаются.

Наше лечение обычно не мешает карьере. Пациентка временно может выпадать из активной профессиональной деятельности из-за побочных эффектов, но мы эффективно их контролируем. При метастатическом заболевании мы подбираем график лечения, позволяющий вести практически обычный образ жизни.

- Насколько сильны стереотипы об онкологическом заболевании?

- Стереотипы еще сильны, остается и стигматизация. Это связано с нашим менталитетом. На Западе всегда было принято открыто говорить о диагнозе, а в СССР пациентов часто не информировали о злокачественном характере заболевания. Это табу на информацию начало разрушаться 10-15 лет назад, во многом благодаря медийным личностям, открыто говорившим о своем диагнозе.

Рак не заразен, но подсознательно у многих существует необоснованный страх. Бывают случаи нежелания работодателей помочь пациентам с временными изменениями графика работы. Многие пациенты скрывают болезнь даже после успешного лечения и пребывая в состоянии долгой ремиссии.

При этом важно понимать, что Российская наука активно развивается — появляются новые методы терапии, проводятся важные клинические исследования, благодаря которым пациенты получают доступ к инновационным препаратам. Например, в настоящее время изучается перспективный препарат BCD-236, предназначенный для лечения агрессивных форм рака молочной железы, включая тройной негативный подтип.

Сегодня существуют пациентские сообщества, в том числе для женщин с тройным негативным раком молочной железы. Они оказывают значительную поддержку: помогают справится со страхами, делятся практическими советами и могут информировать о новых возможностях лечения – включая доступ к клиническим исследованиям. Бывшие пациентки своим примером показывают, что можно вернуться к нормальной жизни.

- Как российская система онкологической помощи выглядит на фоне примеров других стран?

- В России одно из лучших в мире обеспечений бесплатного лекарственного лечения благодаря государственным программам, включая программу по онкологии. В отличие, к примеру, от США, где рекомендации носят характер совета врачу, а лечение зависит от частной страховки, у нас клинические рекомендации обеспечены государственным финансированием.

В России доступны многие оригинальные препараты, созданы биоаналоги высокого качества. Есть определенные ограничения, связанные с общим состоянием пациента. Некоторые новые препараты исследовались только у пациентов с хорошим состоянием здоровья, и для пациентов в тяжелом состоянии могут быть небезопасны.

- Каково психологическое состояние пациентов, и какие ресурсы существуют для их поддержки?

- Диагноз часто становится шоком для здорового человека. Мы постоянно преодолеваем стереотип о трагичности диагноза злокачественного новообразования. Важно помнить, что большинство пациентов выздоравливает и возвращается к обычной жизни.

- Наша задача — максимально поддержать пациента: предоставить полную информацию о диагнозе, лечении и прогнозе; объяснить цель лечения; обеспечить психологическую поддержку. В Национальном медицинском исследовательском центре имени Н.Н. Блохина работает специальное отделение психотерапевтической помощи онкологическим пациентам.

Важную роль играет информирование через СМИ, личные примеры выздоровевших пациентов, поддержка сообществ пациентов. Мы проводим специальные конференции для пациентов, в том числе с наследственными формами рака молочной железы.

- Какие меры социальной поддержки и помощь в возвращении к нормальной жизни доступны пациентам после лечения?

- Врачи НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина регулярно проводят онлайн-встречи с пациентами, на которых отвечают на важные вопросы, касающиеся онкологических диагнозов.

Но самая важная мера социальной поддержки — полная доступность бесплатной современной онкологической помощи. Есть дорогостоящие программы, например иммунотерапия, стоимость которой может достигать миллиона рублей каждые три недели, и пациенты получают эту терапию бесплатно.

Существуют также традиционные меры социальной поддержки: больничные листы, установление инвалидности при наличии показаний.