Коклюш шагает по планете: защищены ли мы от вспышек в России
Защищены ли мы от вспышек коклюша в России? Фото: Gustavo Fring, pexels.com
В Японии - беспрецедентная вспышка коклюша. По данным Японского института безопасности здоровья, к концу октября число подтвержденных случаев превысило 82 тысячи. Почти 60% заболевших — дети школьного возраста (10-19 лет).
В Китае и Республике Корея подъем заболеваемости начался в 2024-м. В Китае счет идет на сотни тысяч случаев, в Южной Корее зафиксировали 48 тысяч, и это было почти в 300 раз выше, чем годом ранее. То есть, налицо мощный эпидемический подъем заболеваемости, причем не только в Восточной Азии — коклюш вернулся в США, Латинской Америке и Европе. В Австралии в прошлом году было более 57 тысяч случаев — самый высокий показатель с 1991 года.
Россия, к сожалению, тоже вовлечена в процесс. В 2023 году была рекордная за предыдущие 22 года вспышка — более 52 тысяч случаев. В 2024 году меньше — 32 тысячи. Всего за два года зафиксирован 21 летальный исход. Данные компании «Инвитро» показывают, что в 2025 году с января по сентябрь число положительных тестов на антитела к возбудителю коклюша выросло на 37% по сравнению с данными прошлого года. Особую тревогу вызывает заболеваемость среди школьников 7-14 лет.
СЛИШКОМ ОБЛЕГЧЕННЫЕ
Сложившуюся ситуацию некоторые ученые напрямую связывают с использованием бесклеточных вакцин против коклюша. Точнее, комбинированных вакцин с бесклеточным коклюшным компонентом. Они появились в начале 1980-х в качестве альтернативы привычной нам АКДС. Но оказалось, что бесклеточные коклюшные вакцины могут лишь защитить от тяжелых симптомов, а колонизацию (то есть, заражение организма) и распространение инфекции они не останавливают. Привитый такой вакциной человек в случае заражения становится разносчиком бактерии Bordetella рertussis – возбудителя коклюша. А иммунитет после бесклеточных вакцин угасает значительно быстрее, чем после цельноклеточных.
Более 10 лет назад сразу два научных центра — НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздрава России и французский Институт Пастера независимо друг от друга начали разработку новой вакцины против коклюша — живой назальной. И наши, и французские ученые ставили целью создание вакцины, которая бы вызывала не только антительный, но и системный клеточный и так называемый мукозальный иммунитет, когда организм вакцинированного способен нейтрализовать возбудитель еще в дыхательных путях. Для этого и в Москве, и в Лилле сконструировали специальные штаммы бактерий, которые не вызывают заболевание при интраназальном (через нос – Ред.) введении, но заставляет организм вырабатывать полный комплекс защиты против «дикой» бактерии. Затем провели доклинические и три этапа клинических исследований (с участием взрослых добровольцев), которые показали, что подход работает: назальная вакцина заставляет организм уничтожать возбудитель коклюша уже в дыхательных путях, приводит к выработке полного комплекса антител в крови и формирует полноценный Т-клеточный иммунный ответ. Стало понятно, что новый тип вакцин способен изменить эпидемиологию коклюша в человеческой популяции. Следующий этап — исследование с участием детей. Оба проекта двигались в одном темпе, но два года назад финансирование российской разработки было приостановлено.
У французов проблем с финансированием не возникло, они завершают исследования своего препарата с участием детей и подростков и готовятся выйти на мировой рынок, фактически не имея конкурентов. Наша вакцина может не выйти вообще никогда.
ВСПЫШКИ ВО ВСЕМ МИРЕ
Ситуация с коклюшем требует обстоятельного и вдумчивого разбора. Как появились бесклеточные вакцины и почему весь мир 40 лет слепо в них верил? Почему подъем заболеваемости случился именно сейчас? Какая судьба ждет отечественную вакцину, готовую на 90%? Ответы на эти и другие вопросы мы искали вместе с заведующим лабораторией генетики бактерий НИЦЭМ им. Гамалеи Минздрава России, доктором биологических наук Геннадием Каратаевым — руководителем группы учёных, которая более 20 лет развивала проект российской назальной вакцины от коклюша.
- Геннадий Иванович, что происходит с коклюшем?
- Возвращение коклюша — это глобальный процесс. К примеру, в США, ряде стран Европы, Китае заболеваемость росла с начала 2000-х годов и в некоторые годы достигала довакцинного уровня. За это время показатель заболеваемости в некоторых странах вырос в десятки раз.
- В чем причина?
- Сейчас уже совершенно очевидно, что рост заболеваемости коклюшем в мире коррелирует с использованием современных бесклеточных вакцин. Оказалось, что они борются лишь с развитием симптомов заболевания, а сам возбудитель размножается в вакцинированном организме практически так же, как и в организме не вакцинированного человека. При этом часто развивается какая-то нетяжелая симптоматика, зачастую окружающие даже не подозревают, что человек болен, а инфекция активно передается другим! То есть, бесклеточная вакцина не останавливает распространение коклюша. Более того: американские коллеги доказали (и это особенно важно), что у вакцинированных бесклеточной вакциной обезьян противобактерийная защита хуже, чем у тех особей, которые вообще не были привиты! Это и есть в общих чертах ответ на вопрос, почему коклюш возвращается. Единственным преимуществом бесклеточных вакцин оказалась декларированная безопасность в сравнении с цельноклеточными. Однако и это утверждение сейчас ставится под сомнение. ВОЗ рекомендует странам, использующим цельноклеточные вакцины, такие как АКДС, сохранять их в национальном календаре прививок.
А ЧТО В РОССИИ?
- Какие вакцины от коклюша используются в России?
- Мы десятки лет использовали отечественные цельноклеточные вакцины, было несколько производителей. Сейчас остался только один, и он не обеспечивает имеющуюся у страны потребность. Но не потому, что не может: в России все шире используются импортные бесклеточные препараты, так как они якобы вызывают меньше побочных реакций. С моей точки зрения, рост заболеваемости коклюшем в России в значительной степени «заслуга» тех, кто активно убеждал и убеждает врачей и просто граждан, в первую очередь родителей, в преимуществах бесклеточных вакцин. Разумеется, есть и другие причины, например сознательный отказ родителей от вакцинации и недостаточная просветительская работа врачей-педиатров. Они должны четко разъяснять разницу между возможными осложнениями после вакцинации и опасностью заражения коклюшем.
- С антиваксерами все понятно. Но бесклеточные вакцины... Как получилось, что препараты, созданные в качестве безопасной замены АКДС, оказались малоэффективными и — давайте называть вещи своими именами — более опасными для человеческой популяции?
- Бесклеточная вакцина от коклюша, повторюсь, появилась тогда, когда в мире доминировало мнение о том, что цельноклеточная может создать проблемы. Первой страной, начавшей использовать бесклеточную вакцину, стала Япония, потом началось ее победное шествие по планете. Разработчики показали, что она вызывает иммунный ответ определенного уровня в виде набора в сыворотке крови специфических антител, способных нейтрализовать коклюшный токсин. Это так называемый противотоксический иммунитет. На этом основании — других еще не было — вакцину и начали применять. И только в процессе применения выяснилось, что бесклеточные вакцины малоэффективны.
Фото: GLOBAL LOOK PRESS.
ПЕРЕГНАТЬ БАКТЕРИЮ
- А сейчас мы уже понимаем, почему?
- Бесклеточная вакцина, как следует из названия, не содержит целых клеток – то есть, бактериальных единиц — ни ослабленных, ни «убитых». Она состоит из отдельных антигенов. При введении очищенных антигенов их количество выше, чем если мы даем «убитые» бактерии. И антительный ответ возникает тоже мощный. Но – не на бактерию целиком, а лишь на некоторые конкретные белки! И что делает бактерия в таком случае?
- Избавляется от этих белков?
- Ну если не избавляется, то старается изменить. Меняются гены, отвечающие за продукцию этих белков! Бактерия учится уходить от иммунного ответа. Точнее, уже научилась: генотип возбудителя коклюша сегодня сильно отличается от того, что был до начала использования бесклеточных вакцин, прежде всего по генам, кодирующим белки вакцины. Эти изменения активно изучаются, и выводы исследователей, в целом, одинаковы – использование бесклеточных вакцин способствует изменчивости бактерий в значительно большей степени, чем в эру цельноклеточных вакцин. А скорость накопления мутаций в генах, ответственных за синтез компонентов вакцин, выше, чем в остальных генах бактерии. И чем дольше мы будем использовать бесклеточные вакцины, тем дальше зайдет процесс мутагенеза. У коклюшной бактерии очень большой мобильный потенциал, мы просто перестанем за ней успевать.
БЕЗОПАСНОСТЬ ДОКАЗАНА
- Так появился проект живой назальной вакцины от коклюша. У нас и во Франции. И прежде чем мы поговорим об этих проектах, я сразу хочу спросить вот о чем. Вакцина живая, то есть содержит живую бактерию. И многих это настораживает. Почему наличие в вакцине живой бактерии никого не должно пугать?
- Мы сконструировали бактерии, которые не могут вызывать у человека и экспериментальных животных заболевание, но при этом способны вызвать развитие иммунного ответа. Далее мы и авторы аналогичной вакцины во Франции экспериментально доказали, что рекомбинантная бактерия не способна восстановить выработку токсинов. Попадая в организм, она имитирует инфекцию, но иммунный ответ вызывает точно такой же, какой вызывает вирулентная бактерия. Такие бактерии называют аттенуированными — то есть, ослабленными. И на основе этих ослабленных бактерий мы создали живую вакцину для интраназального введения – Гам-ЖВК. Даже в этом наш препарат имитирует реальное заражение, так как коклюш передается воздушно-капельным путем.
- Как развивался проект?
- Разработка продолжалась больше 20 лет, за это время мы провели доклинические и три этапа клинических исследований, доказав безопасность и эффективность препарата. Исследования проходили на взрослых добровольцах. Результаты исследований озвучены на многих научных конференциях, опубликованы в научных журналах. С ними ознакомились не только российские учёные, но и, судя по цитированию и запросам на статьи, другие заинтересованные исследователи за рубежом, в том числе и авторы аналогичной вакцины во Франции. В марте 2024 года на заседании Бюро Секции профилактической медицины Отделения медицинских наук РАН мы сделали доклад, в котором подробно рассказали о нашей вакцине и о том, какую роль она может сыграть в текущих условиях в мире. По результатам заседания Центру Гамалеи рекомендовали продолжить исследования по разработке новой вакцины.
На современном этапе ключевое назначение вакцины — ревакцинация детей в возрасте 6 и 14 лет в соответствии с принятой государством концепцией, а также ревакцинация взрослых. Безопасность и эффективность использования ГамЖВК для взрослых уже доказаны в исследованиях. Для того, чтобы использовать вакцину для детей, тоже необходимо провести исследование – это обычная мировая практика для любого нового лекарственного препарата.
В 2023 году Минздрав России выдал нам разрешение на проведение такого исследования. А потом выяснилось, что заявка на финансирование получила две отрицательные рецензии. Вообще, рецензирование госзаданий — это стандартная процедура. Но если обычно это делает соответствующий экспертный совет Российской Академии наук (и он неизменно поддерживал продолжение наших исследований), то в данном случае, насколько мне известно, экспертизу для Минздрава провели отдельные специалисты.
ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ ЗРЕНИЕ
- И в чем суть их претензий?
- Честно говоря, трудно понять. Потому что рецензенты задали вопросы, ответы на которые научному сообществу уже известны — они есть в научных публикациях об исследованиях нашей и аналогичной вакцины. Почему рецензенты не смогли — или не захотели — их увидеть, мне сказать сложно. Еще одно их замечание связано с дизайном исследования, и это тоже не поддается логике. Разрешение от Минздрава на проведение исследования у нас уже есть, и это показательный момент, потому что эти разрешения выдает не конкретный чиновник министерства, а как минимум два совещательных органа – комиссия экспертов и Совет по этике. И их дизайн нашего исследования полностью устроил.
- А сколько их, этих рецензентов?
- Нам известно о двоих.
- А что говорят остальные? Врачи, ученые, академики РАН…
- Мы неоднократно рассказывали о нашей вакцине на научных конференциях ведущим педиатрам, детским инфекционистам и эпидемиологам России. Большинство из них понимает недостатки бесклеточнвых вакцин. Главный внештатный специалист Минздрава по инфекционным болезням у детей академик Юрий Владимирович Лобзин поддержал разработку и внедрение новой вакцины, разумеется при условии тщательной проверки её безопасности для детей. Недавно состоялось заседание весьма представительной комиссии: Отделение медицинских наук РАН, Клуб инвесторов фармацевтической и медицинской промышленности, Комиссия РСПП по индустрии здоровья, Комитет ТПП РФ по предпринимательству в здравоохранении и медицинской промышленности — и в резолюции участники рекомендовали Минздраву проработать вопрос выделения средств.
- Как двухлетний «простой» отражается на проекте?
- Серьезное финансирование на создание вакцины мы получали с 2013 года, за это время сложился коллектив с определенными компетенциями, опытом. Отсутствие определенности может привести к тому, что коллектив перестанет существовать. Это удручает.
Фото: GLOBAL LOOK PRESS.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ ВО ФРАНЦИИ
- Что вам известно о конкурирующей разработке? Насколько дальше продвинулся Институт Пастера?
- Не сам институт, а его обособленное подразделение, которое занимается разработкой иммунобиологических препаратов. Связь между разработчиками этой вакцины и Институтом Пастера сейчас формально отсутствует, видимо из-за того, что фармацевтическая компания, с которой Институт Пастера тесно связан, продолжает производить бесклеточные вакцины от коклюша. Должен отметить, что французский проект уже коммерциализирован, его финансирует американская компания «ILiAD Biotechnologies». А FDA (Управление США по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств — Ред.) предоставило проекту вакцины ускоренный статус. Фактически это означает, что американский регулятор активно помогает разработчикам оперативно решать вопросы, связанные с проведением исследования, в ускоренном режиме проводит экспертизу заявки, устраняет барьеры… Цель — приблизить выход препарата на рынок.
- На каком они этапе?
- Завершают исследование с участием шести- и четырнадцатилетних детей, затем зарегистрируют вакцину для этих возрастных категорий и взрослых, после чего выйдут с ней на мировой рынок. Далее будут поэтапно путем исследований снижать возраст первого применения вплоть до месячного возраста. Напомню, что сейчас первую прививку АКДС ребенок получает в возрасте 3 месяцев. Французы, как и мы, считают, что введение в оборот живой назальной вакцины позволит защитить ребенка в наиболее опасный период. Кроме того, живой вакциной можно будет вакцинировать родителей и членов семьи, что позволит воплотить идею о так называемом «коконе». То есть, прослойке иммунизированных взрослых, которые будут окружать новорожденного вплоть до того момента, когда ему можно будет дать вакцину. Безусловно, эти утверждения требуют проверки, но для этого и проводят клинические исследования. Наши исследования на обезьянах уже показали, что принцип «кокона» с назальной вакциной - работает. Сегодня для этих целей предлагают использовать бесклеточные препараты, эффективность которых, как мы уже говорили, вызывает сомнения.
- Плюс вакцинация и ревакцинация взрослых…
- Безусловно. Я уверен в том, что назальная вакцина станет «золотым стандартом» для ревакцинации от коклюша 6- и 14-летних детей, а также взрослых, которых, согласно последним рекомендациям, необходимо ревакцинировать каждые 10 лет. Может быть, это и есть сегодня её главное назначение. С нашей точки зрения, именно такая вакцина предотвратит распространение возбудителя и будет способствовать формированию устойчивого противобактерийного иммунитета в популяции, что позволит снова взять коклюш под контроль.
ПЕРСПЕКТИВЫ ПОНЯТНЫ
- Вакцина Центра Гамалеи идентична той, что делают во Франции?
- Судя по публикациям французских исследователей, их вакцина сделана на основе лабораторного штамма бактерии Bordetella pertussis. Я могу предположить, что изначально они вообще не думали о вакцине – просто хотели получить мутации, чтобы изучить патогенез. Потому что делать вакцину на основе штамма, который живет сугубо лабораторной жизнью уже более полувека – сомнительная идея. В основе нашей вакцины – бактерии, которые входят в состав отечественной цельноклеточной вакцины от коклюша. Они более полноценны и больше подходят для создания живой вакцины. Я думаю, что наша вакцина на практике окажется более иммуногенной и эффективной. Кроме того, уже понятны перспективы дальнейшей модификации живой вакцины, потому что мы видим, как именно изменяются циркулирующие в популяции штаммы.
- Что вы планируете делать для того, чтобы отечественная вакцина от коклюша все-таки появилась?
- У нас де-факто есть разрешение Минздрава проводить клинические исследования. Вопрос отсутствия финансирования можно решить через привлечение инвестора, которым может стать российский фармпроизводитель. У нас уже были встречи с представителями коммерческих структур, которые проявляют интерес к нашему препарату. Мы знаем, как производить вакцину, но делаем ее лишь небольшими сериями – для исследований. Для выхода на рынок нужна мощная современная производственная площадка.
ВАЖНО
Когда материал готовился к публикации, стало известно о том, что «ILiAD Biotechnologies» завершил клинические исследования участием детей 14 и 6 лет. Вероятно, в ближайшее время эта вакцина будет зарегистрирована в Европе и США. Задержка со стартом клинических испытаний вакцины Гам-ЖВК обеспечила западным конкурентам заметное преимущество во времени.
СЛУШАЙТЕ ТАКЖЕ