Лабораторная мышь научила науку всему, что могла, пора ее отпустить: как ученые уходят от экспериментов на животных
Крупное исследование 2024 года показало, что только 5% медицинских технологий и препаратов, успешно прошедших испытания на животных, в итоге получают одобрение для применения на людях. Фото: New Africa/Shutterstock/Fotodom.
4 октября отмечается Всемирный день защиты животных. Одна из самых неудобных тем, связанных с ним, — испытания на животных. Насколько они вообще надёжны? Существуют ли другие, более гуманные, методы? Правда ли что наука готова отказаться от экспериментов на мышах и крысах? Об этом KP.RU рассказала Валерия Цвелая, заведующая Лабораторией экспериментальной и клеточной медицины МФТИ.
ТОЛЬКО 5 ПРОЦЕНТОВ ПРЕПАРАТОВ, КОТОРЫЕ УСПЕШНО ИСПЫТАЛИ НА ЖИВОТНЫХ, ПОМОГАЮТ ЧЕЛОВЕКУ
В современной биомедицине, столкнулись две разные точки зрения, у каждой есть свои веские аргументы. Первый подход — классический. Он гласит, что организм — это единое целое. Это значит, что мы не можем отказаться от животных, потому что нам нужна системность.
Валерия Цвелая, заведующая Лабораторией экспериментальной и клеточной медицины МФТИ. Фото: пресс-служба МФТИ.
Часто сторонники такого подхода связаны с онкологией. Вероятно, потому, что на примере рака системность заболеваний объяснить проще всего. Воссоздать одновременно опухоль, циркулирующие Т-клетки иммунной системы, макрофаги, работающие сосуды и градиенты кислорода на одной подложке — запредельно сложная инженерная задача. Еще один момент – важно исследовать фармакокинетику: как лекарство всосётся, распределится, метаболизируется в печени и выведется почками. Животное дает готовую, пусть и чужую, модель этого пути.
Но есть и другой подход. Крупное исследование 2024 года показало, что только 5% медицинских технологий и препаратов, успешно прошедших испытания на животных, в итоге получают одобрение для применения на людях. Более того, при оценке общей токсичности веществ совпадение результатов между мышью и крысой составляет около 50%. Это как слона на улице встретить: 50%, что встретишь, 50% — что нет.
МЫШИ – ЭТО ДРУГОЙ БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВИД
Какой толк от сложной системной взаимосвязи органов внутри мыши, если они работают иначе, чем у человека? Например, печень мыши может метаболизировать противоопухолевый препарат в безвредное вещество, а печень человека — в токсичный метаболит, который убьёт сердце или почки.
Один из примеров ошибок, вызванных межвидовыми различиями — популярное обезболивающее от Merck, вышедшее на рынок в 1999 году. Спустя несколько лет препарат был спешно отозван, так как его применение привело к десяткам тысяч случаев инфарктов и инсультов со смертельным исходом.
Популярное обезболивающее от Merck был спешно отозван, так как его применение привело к десяткам тысяч случаев инфарктов и инсультов со смертельным исходом. Фото: Photo Nature Travel/Shutterstock/Fotodom.
На доклиническом этапе его тестировали на нескольких видах животных, включая здоровых собак и грызунов, у которых он показывал отличный профиль безопасности. Но у людей он провоцировал образование тромбов, что невозможно было предсказать на здоровых животных моделях.
Еще одна трагедия — испытания препарата TGN1412 для лечения артроза и артрита, который проходил клинические испытания в 2006 году в Великобритании.
Через несколько минут после введения препарата шести здоровым добровольцам у них развился полиорганный анафилактический шок и цитокиновый шторм — иммунная система начала уничтожать собственный организм. Все выжили, но остались инвалидами.
До этого препарат прошёл проверку на безопасность на яванских макаках в дозах, в 500 раз превышающих те, что ввели людям, и у приматов не было зафиксировано никаких побочных эффектов. Причина — различие в структуре рецепторов CD28 на Т-клетках человека и макаки. У человека активация этого рецептора вызвала лавинообразный выброс цитокинов, а у обезьян этот механизм сработал совершенно иначе.
ЛЕКАРСТВА, КОТОРЫЕ “ЛЕЧАТ” РАК У МЫШЕЙ, В 90% СЛУЧАЕВ ПРОВАЛИВАЮТСЯ У ЛЮДЕЙ
Человеческие опухоли, вживляемые мышам (ксенографты), часто приживаются только у иммунодефицитных мышей, у которых отключён собственный иммунитет. А у реального пациента рак развивается в условиях работающей, пусть и истощённой иммунной системы. Изучать иммуноонкологические препараты на мышах без иммунитета — абсурд.
Изучать иммуноонкологические препараты на мышах без иммунитета — абсурд. Фото: Gorodenkoff/Shutterstock/Fotodom.
В клинике рак — это результат многолетней эволюции клеток, накопления мутаций и постепенного ухода от надзора иммунной системы. А опухоль мыши — искусственный конструкт: готовую культуру клеток шприцем вводят под кожу здоровому животному и ждут пару недель. У такого симулятора другие молекулярные маркеры и микроокружение.
Да, полностью отказаться от животных прямо сейчас наука не может, но вектор движения очевиден. Необходимо заменять животных альтернативными методами, сокращать их число и улучшать условия содержания.
Важной вехой стал закон FDA Modernization Act 2022, который официально отменил требование об обязательном тестировании всех новых препаратов на животных, и открыл дорогу альтернативным методам.
УХОД ОТ ЖИВОТНЫХ МОДЕЛЕЙ НЕ ДАНЬ ЭТИКИ, А НЕОБХОДИМОСТЬ!
Большинство людей думают, что альтернатива животным — это просто клетки в чашке Петри. Отчасти они правы, но есть и более захватывающие направления.
Фото: Altrendo Images/Shutterstock/Fotodom.
- Body-on-a-chip («Тело-на-чипе»). Ученые научились объединять на одном микрофлюидном чипе живые ткани разных органов человека — печени, почек, кишечника и сердца и соединять их искусственными «сосудами». На человеческих клетках мы можем воссоздать системность, о которой так пекутся сторонники классического подхода.
- 3D-органоиды и ассемблоиды. Из обычных стволовых клеток человека учёные научились выращивать миниатюрные трехмерные копии органов. Мы берём клетки кожи или крови человека, перепрограммируем их до состояния стволовых, а затем выращиваем из них трёхмерные мини-органы.
Недавно исследователи совершили действительно интересный эксперимент: они соединили органоид мозга человека с органоидом мышцы. И мозг в пробирке начал отдавать электрические импульсы, заставляя мышцу сокращаться. Таким образом мы можем изучать сложнейшие нейродегенеративные болезни (например Альцгеймер, Паркинсон - Ред) без единой мыши.
- «Цифровые двойники» человека. Это когда искусственный интеллект на основе данных реального пациента строит его виртуальную копию — и дальше на этой копии можно просчитывать, как поведёт себя болезнь или лекарство, не трогая самого человека. Такие глобальные проекты, как Virtual Physiological Human, собирают воедино генетику, ЭКГ, метаболизм и другие параметры тысяч пациентов, чтобы ИИ построил максимально полную модель человеческого организма.
Есть и менее амбициозные, но не менее важные проекты — например, цифровой двойник почки или сердца, как у нас в Лаборатории экспериментальной медицины МФТИ. Будущее системного подхода — это сплав живых человеческих клеток, цифровых технологий и анализа данных пациентов.
ВЫРАЩИВАЕМ МИНИ-ОРГАНЫ ИЗ КЛЕТОК ПАЦИЕНТА
Показателен поразительный проект — DishBrain (Cortical Labs, Австралия). Ученые взяли около 800 000 живых нейронов, полученных в том числе из стволовых клеток человека, и вырастили их на кремниевой матрице с электродами. Эту систему подключили к виртуальной игре Pong. Электроды посылали нейронам сигналы о том, где находится мяч, а электрическая активность самих нейронов двигала виртуальную ракетку.
Слева: DishBrain. Справа: изображение нейронов (серый цвет) на электродной матрице (красный цвет). Фото: NCRIS|micro.org.au.
За считанные минуты человеческие нейроны в пробирке научились играть. Они продемонстрировали базовое свойство живого мозга — сенсомоторную интеграцию и способность к самоорганизации. Клетки в чашке Петри обрабатывали информацию из внешнего мира, адаптировались и принимали решения.
В Китае недавно мини-мозг, выращенный из стволовых клеток человека, подключили к роботу. Этот человеческий органоид научился управлять механическим телом, помогает объезжать препятствия и брать предметы. В скором времени нам больше не нужно будет заставлять мышей бегать по лабиринтам, чтобы изучать деменцию, память или влияние нейротоксинов. Мы можем выращивать органоиды мозга из клеток реальных пациентов с шизофренией или депрессией. Эти мини-мозги сохраняют все генетические дефекты больного человека. И главное, мы можем узнать, как эта патология образуется, и предотвратить ее развитие.
ПОЧЕМУ МЫ НЕ НАУЧИЛИСЬ ЛЕЧИТЬ НИ СЕБЯ, НИ ЖИВОТНЫХ?
Мы сто лет тестируем миллионы препаратов на мышах, крысах и собаках. Но при этом так и не научились эффективно лечить самих животных от их естественных болезней. Почему?
Потому, что в лаборатории мы используем животное не как живой организм с его собственной уникальной биологией, а как искусственную тест-систему. Мы создаем у них суррогатные, искусственные модели человеческих болезней, вызываем инфаркт токсинами, вживляем чужеродные опухоли, которые не имеют ничего общего со старением и болезнями реальной мыши или собаки в природе. Мы относимся к ним как к расходному материалу, полностью игнорируя их собственную природу. В итоге мы не научились лечить ни себя, ни их.
Фото: Мустафин Константин/Фотохроника ТАСС.
ЭФФЕКТ ВАКЦИНЫ “МУЛЬТИКАН”: ЧТО МЕШАЕТ ВНЕДРЕНИЮ ИННОВАЦИЙ
Придумать новый метод испытания — это в лучшем случае 20% успеха. Что мешает их внедрению? Регуляторный консерватизм системы и слепая вера в старые технологические регламенты.
Например, в биотехнологии десятилетиями используется эмбриональная телячья сыворотка (FBS) для выращивания клеток (ее получают из крови плодов, извлекаемых при убое беременных коров на мясокомбинатах - Ред).
Сторонники альтернативных методов давно призывают уходить от сывороток животного происхождения к бессывороточным, химически определенным средам. Это чище, гуманнее и современнее.
Но регуляторы и крупные фармкомпании боятся менять отлаженные процессы, потому что любое изменение биологического компонента — это шаг в неизвестность. А он может закончиться катастрофой. К сожалению, этот страх имеет под собой основания.
Пример - недавняя трагедия августа 2026 года с отечественной ветеринарной вакциной «Мультикан-8». Десятки собак погибли в страшных мучениях сразу после плановой прививки.
Фото: Роман ИГНАТЬЕВ.
Россельхознадзор провёл расследование и обнаружил в образцах живой вирус болезни Ауески — смертельной инфекции, поражающей центральную нервную систему животных. Вероятно, он попал туда из-за грубого нарушения технологии производства.
Я предполагаю, это могло произойти из-за замены или недостаточной очистки сывороток и сред. Живой вирус не заметили на выходном контроле, потому что искали другие, стандартные патогены.
В итоге мы получаем замкнутый круг. С одной стороны, ситуации вроде «Мультикана» показывают, как опасно бездумно менять биологические компоненты без тотального контроля. С другой стороны, этот страх консервирует индустрию. Проще и безопаснее использовать животных и сыворотки, забивая миллионы крыс, чем брать на себя риски и внедрять полностью синтетические, цифровые или высокотехнологичные in vitro платформы.
КАК ЛАБОРАТОРИЯ МФТИ СОКРАЩАЕТ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЖИВОТНЫХ В ДОКЛИНИКЕ
В Лаборатории экспериментальной и клеточной медицины МФТИ мы сфокусированы на биофизике сердца и тканевой инженерии. Наша цель — полностью перевести оценку кардиотоксичности и аритмогенных рисков лекарств на человека. Мы работаем на стыке двух мощных технологий: in vitro (в пробирке на клеточных культурах - Ред.) и in silico (компьютерное моделирование - Ред).
Мы стараемся не использовать животных для получения сердечной ткани, потому что их электрофизиология кардинально отличается от нашей. Вместо этого мы берём индуцированные плюрипотентные стволовые клетки человека — обычные клетки кожи или крови. С помощью специального молекулярного коктейля перепрограммируем их обратно в эмбриональное состояние, а затем дифференцируем в полноценные, способные синхронно биться клетки сердца — кардиомиоциты.
Фото: Motortion Films/Shutterstock/Fotodom
На этой платформе мы решаем ключевую задачу тестирования лекарств на безопасность. В отличие от крыс и мышей, у которых физически отсутствуют человеческие калиевые hERG-каналы (играют ключевую роль в регуляции электрической активности сердца - Ред), у наших лабораторных кардиомиоцитов эти каналы работают идеально.
Мы можем нанести на клеточный слой любое новое вещество и в реальном времени увидеть, как по человеческой ткани распространяется электрический импульс: блокирует ли препарат hERG-канал, возникает ли удлинение интервала QT — предвестник смертельной желудочковой аритмии. Мы также сделали компьютерную модель, которая позволяет сократить дорогостоящий скрининг на клетках. Сейчас ждём патент.
Ещё один наш крупный проект — цифровой двойник предсердия. Совместно с врачами мы создали детализированную компьютерную модель ткани предсердия пациента: она учитывает геометрию клеток, распределение ионных каналов и биофизику мембран. Модель может предсказать, какой протокол операции по лечению мерцательной аритмии подойдет конкретному пациенту. Но не только это. Когда фармкомпания синтезирует новую молекулу-кандидат, мы «скармливаем» данные о её взаимодействии с рецепторами цифровому двойнику — и компьютер за секунды просчитывает тысячи сценариев: как вещество влияет на проводимость предсердий? Не спровоцирует ли аритмию? Сможет ли купировать уже существующую?
ОСТАВЬТЕ ЛАБОРАТОРНУЮ МЫШЬ В ПОКОЕ!
Очень люблю один визуальный образ, знакомый каждому биологу в нашей стране. Знаменитый памятник лабораторной мыши в Новосибирском Академгородке, которая в очках и со спицами в лапках бережно вяжет нить ДНК. Это потрясающий символ нашей искренней, глубокой благодарности животным за то, что они помогли науке совершить генетическую и медицинскую революцию в XX веке.
Двухметровый бронзовый памятник лабораторной мыши работы скульптора Алексея Агриколянского в Академгородке Новосибирска. Фото: ITAR-TASS.
Но мы живем в XXI веке. Кажется, мышь научила нас всему, что могла, и теперь цифровые технологии могут справиться лучше. Хватит заставлять мышь вязать человеческую медицину. Она должна оставаться мышью, со своей скоростью метаболизма и своими 600 ударами сердца в минуту. А тестировать лекарства для людей мы должны на человеческих клетках, на “органах-на-чипе” и с помощью компьютерных моделей. Это единственный способ сделать медицину будущего по-настоящему точной, безопасной и, как следствие, гуманной.