В России исследуется препарат, который может облегчить жизнь пациентам с гемофилией

Заведующая отделением гематологии и нарушений гемостаза НМИЦ гематологии Минздрава России, врач-гематолог, доктор медицинских наук Надежда Ивановна Зозуля.

О том, что такое гемофилия, почему ее называют королевской болезнью, какое лечение доступно пациентам сейчас и как может изменить терапию новая российская разработка, мы поговорили с заведующей отделением гематологии и нарушений гемостаза НМИЦ гематологии Минздрава России, врачом-гематологом, доктором медицинских наук Надеждой Зозулей.

— Что такое гемофилия и какова ее природа?

— Это редкое, как правило, наследственное нарушение свертывания крови, проявляющееся длительными кровотечениями. Кровотечения могут возникать как спонтанно, без всякой причины, так и после незначительной травмы, удара или небольшого пореза. Причиной гемофилии являются мутации генов, кодирующих факторы свертывания крови. При гемофилии А генетическая «поломка» возникает в гене фактора свертывания крови VIII, а к гемофилии B приводит дефект гена, кодирующего IX фактор свертывания крови. В результате генетических нарушений возникает дефицит или полное отсутствие этих белков, процесс свертывания крови нарушается и появляются кровотечения.

Гены VIII и IX факторов расположены на половой Х-хромосоме, что определяет особенность наследования заболевания. Женщины, имеющие одну дефектную Х-хромосому, при наличии другой с нормальной копией того же гена являются носительницами гемофилии и, как правило, не имеют никаких клинических проявлений заболевания. При получении дефектной Х-хромосомы от матери-носительницы сын будет иметь гемофилию, дочь будет носительницей заболевания, а в случае передачи нормальной Х-хромосомы от матери-носительницы и сын и дочь будут здоровы. Если же болен отец, то все его дочери получат дефектную Х-хромосому и будут носительницами гемофилии, а все сыновья будут здоровыми.

— То есть этот ген можно только получить по наследству?

— Нет, в 30% случаев возможны так называемые спорадические мутации, или мутации de novo, — вновь возникшие, без наличия семейного анамнеза заболевания.

— Насколько часто встречается гемофилия в России и в мире?

— В общей популяции гемофилия А встречается приблизительно у одного из 10 тысяч жителей или у одного из 5 тысяч новорожденных мальчиков. Гемофилия В встречается в 5–6 раз реже. В России около 10 тысяч пациентов с гемофилией: полторы тысячи с гемофилией В и остальные — с гемофилией А.

— А почему гемофилию называют королевской болезнью?

— Видимо, потому что самый известный пациент с гемофилией — это цесаревич Алексей, сын Николая II. Он, как известно, приходился правнуком британской королеве Виктории. Отсюда, кстати, еще одно название гемофилии — викторианская болезнь. Дело в близкородственных браках. Монархи так боялись потерять власть, что часто практиковали браки между родственниками. В результате инбридинга риск передачи генетических заболеваний возрастал, патологические гены доминировали. Цесаревич Алексей болел гемофилией В.

Фото: Shutterstock.

— Чем гемофилия А отличается от гемофилии В?

— Клинически это одинаковые болезни. Проявления заболевания во многом зависят от активности дефицитного фактора свертывания крови — чем ниже активность, тем более выражен клинический фенотип заболевания. Типичными для гемофилии являются кровоизлияния в суставы, гематомы мягких тканей различных локализаций, кровотечения из слизистых, например из десен при чистке или лечении зубов, носовые кровотечения. Наиболее опасны внутренние кровотечения, такие как кровоизлияния в головной мозг, желудочно-кишечные кровотечения, забрюшинные гематомы, которые требуют проведения незамедлительной интенсивной терапии.

— Как ставится диагноз?

— При подозрении на проблемы со свертыванием крови необходимо сдать коагулограмму, по результатам которой врач может определить, нужна ли более точная диагностика. Заподозрить нарушение свертывания крови можно даже по скрининговым коагулологическим тестам, к которым относится АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время. При гемофилии отмечается изолированное увеличение данного параметра. Обязательна консультация специалиста-гематолога, во время которой врач расспросит пациента о наличии семейной истории кровоточивости, о личном анамнезе состоявшихся на протяжении жизни кровотечений — и тогда уже определит дальнейший диагностический путь, в том числе необходимость исследования активности VIII или IX факторов свертывания крови.

— В чем особенность жизни с гемофилией?

— Кровотечения. Они непредсказуемы, их тяжело остановить. Они могут возникнуть в ситуациях, которые на первый взгляд кажутся безопасными. Даже легкая бытовая травма может спровоцировать длительное кровотечение, которое потребует проведения специфической кровоостанавливающей терапии. Это очень осложняет жизнь. Пациенты с гемофилией не могут без лечения позволить себе активную жизнь, физические нагрузки, путешествия. Раньше они были ограничены во многих сферах жизни. Но ситуация изменилась: сейчас они получают полноценную терапию, и жизнь пациентов с гемофилией в целом мало отличается от жизни тех, у кого нет нарушения свертывания крови.

— Какое лечение получают пациенты с гемофилией?

— Основной принцип — заместительная терапия. У людей с гемофилией не синтезируется в необходимом количестве VIII или IX факторы свертывания крови, и терапия направлена на их восполнение с помощью препаратов, которые вводятся внутривенно. В нашей стране на протяжении более 15 лет реализуется федеральная программа «14 высокозатратных нозологий» (14 ВЗН), благодаря которой все пациенты с гемофилией имеют возможность получать полноценную заместительную терапию. Препаратов много, они разные. Это и плазматические концентраты факторов, полученные из плазмы человека, и рекомбинантные препараты, которые создаются с помощью генно-инженерных технологий. Кроме того, для лечения самых тяжелых пациентов с гемофилией А в настоящее время применяется моноклональное биспецифическое антитело, которое имитирует присутствие VIII фактора свертывания крови в организме пациента, восстанавливая брешь в коагуляционном гемостазе и предотвращая возникновение кровотечений.

Большинство пациентов получает заместительную факторную терапию в режиме профилактики с целью поддержания активности дефицитного фактора свертывания крови не ниже 1–3% для предупреждения развития кровотечений. Для этого препараты необходимо вводить внутривенно от двух до четырех раз в неделю. Конечно, это очень обременительная терапия, особенно учитывая, что лечение пожизненное. Поэтому в последние годы активно ведутся разработки новых альтернативных препаратов, позволяющих пациентам стать менее зависимыми от терапии.

Фото: Shutterstock.

— Я знаю, что в НМИЦ гематологии идет клиническое исследование нового российского препарата от гемофилии В. В чем его уникальность? На какой технологической платформе он создан?

— Это инновационное отечественное генотерапевтическое лекарственное средство для лечения гемофилии В, созданное на платформе вирусных векторов. Аденоассоциированный вирус 5-го серотипа доставляет в организм пациента копию гена, кодирующего IX фактор свертывания крови. Данный тип вируса выбран потому, что он обладает тропностью к гепатоцитам — то есть доставляет целевой ген (он называется «трансген») непосредственно в клетки печени, в которых в дальнейшем синтезируется полноценный фактор свертывания крови IX. Сам по себе вирусный вектор считается безопасным и выступает лишь в роли транспорта для доставки трансгена в клетки печени. После этого начинается экспрессия гена, кодирующего фактор свертывания IX, следовательно, нужный белок начинает производиться в клетках печени и показатели свертывания крови восстанавливаются.

— Какие результаты препарат уже показал в рамках клинических исследований?

— У большинства наших пациентов, участвующих в клиническом исследовании, мы смогли достичь повышения активности фактора свертывания крови IX, достаточной для полного отсутствия кровотечений. Первые наши пациенты получили исследуемый препарат год назад в рамках клинического исследования путем всего лишь одного внутривенного введения. И в течение этого года большинству из них больше не пришлось проводить заместительную терапию. Мне кажется, это великолепный результат.

Недавно Минздрав России выдал разрешение на проведение клинического исследования третьей фазы, в рамках которого будет оцениваться эффективность и безопасность исследуемого препарата в подобранной дозе на протяжении длительного наблюдения за пациентами, участвующими в клиническом исследовании. Как минимум, в течение пяти лет после получения терапии в рамках клинического исследования.

— При этом проводится дополнительный набор в I и II фазы… Каковы критерии отбора пациентов?

— Дело в том, что сейчас клиническое исследование I–II фазы перешло на дополнительный расширенный этап. И теперь мы можем включить в него пациентов с факторами риска сниженной эффективности генотерапии: участников с антителами к AAV5 и участников с ранее перенесенным гепатитом В, у которых заболевание в настоящий момент неактивно. К участию в клиническом исследовании допускаются пациенты 18 лет и старше, с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии В, у которых активность IX фактора свертывания крови 2% или ниже. При этом у пациентов не должно быть ингибитора фактора IX, а также серьезных заболеваний печени, ВИЧ-инфекции. Кроме того, имеются ограничения по наличию антител к аденоассоциированному вирусу. Безусловно, все кандидаты для участия в клиническом исследовании проходят предварительное лабораторное обследование с целью подтверждения возможности включения в качестве участника в клиническое исследование и получения данного вида терапии.

Сейчас, благодаря расширению критериев участия в клиническом исследовании I–II фазы, в нем могут принять участие те пациенты, которым это было недоступно ранее, до получения первых данных. Применение исследуемого препарата в клиническом исследовании I–II фазы начнется сразу после подтверждения соответствия потенциального участника всем критериям, а вот активное применение исследуемого препарата в клиническом исследовании III фазы начнется уже позже, не менее чем через полгода после включения участника в исследование.

— Какие результаты клинических исследований можно будет считать успешными?

— Нам бы хотелось, чтобы эффективность терапии сохранялась на протяжении многих лет, избавляя пациентов от необходимости в заместительной терапии. Сегодня в мире зарегистрировано два генных препарата для лечения пациентов с гемофилией B, и оба демонстрируют долгосрочную эффективность. Пациенты живут активной жизнью и не нуждаются в дополнительном лечении. Надеюсь, в скором времени пациенты с гемофилией В будут обеспечены отечественным генотерапевтическим лекарственным препаратом.

— Как появление такого препарата в России изменит жизнь пациентов с гемофилией?

— Надеемся, что появление такого инновационного препарата позволит сделать жизнь пациентов с гемофилией полностью сопоставимой с жизнью обычных людей, не имеющих нарушений свертывания крови.