Чудо-исцеление Трампа и светящиеся растения: как ученые создают лекарства внутри человека
Академик РАН, доктор химических наук Александр Габибов
Фото: Евгения ГУСЕВА. Перейти в Фотобанк КП
Как методами генной инженерии создаются современные высокотехнологические лекарства? С помощью каких чудо-препаратов удалось вылечить Дональда Трампа от тяжелого ковида? Какими путями ученые рассчитывают победить онкологические и аутоиммунные заболевания?
Эти и другие темы в программе «Время науки» на Радио “Комсомольская правда” обсуждали:
- радиожурналист Мария Баченина,
- академик РАН Александр Сергеев, научный руководитель Национального центра физики и математики (НЦФМ),
- их гость – президент Российского общества биохимиков и молекулярных биологов, директор Института биоорганической химии имени академиков Шемякина и Овчинникова, академик РАН, доктор химических наук Александр Габибов.
КРАСОТА ХИМИИ - В СВЕТЯЩИХСЯ РАСТЕНИЯХ
Александр Сергеев:
- Ученым - физикам и химикам - важно чувствовать красоту мира. Для меня один из таких образов гармонии связан с красотой биолюминесценции. Светящиеся растения для меня является символом современной генной инженерии.
Александр Габибов:
- Это научное направление действительно очень интересно. Оно связано с именем академика Сергея Анатольевича Лукьянова. Он – один из первооткрывателей флуоресцентных белков, которые сделали поворот в аналитической биохимии. То есть фактически дали возможность идентифицировать различные биологические процессы. В клетку можно вводить белок, а это генетически кодируемая структура, которая обладает свойством флуоресценции.
Александр Сергеев:
- Белки кодируются генами. Это означает, что, если ген работает, то продуцирует соответствующий белок. Поэтому, когда мы говорим о введении соответствующих белков, это означает, что мы определенным образом поменяли структуру генома. Например, чтобы ген начал продуцировать белок, который вызывает свечение. И это свечение может быть флуоресценцией - то есть свечение в ответ на свет. А может быть просто люминесценция. Когда идет какой-то химический процесс в организме, и белок начинает светить.
Александр Габибов:
- Я объясню значение этого процесса для биологии. Первый зеленый флуоресцентный белок был открыт в 1960-е годы. Наш соотечественник Сергей Лукьянов нашел белки, флуоресцирующие в других областях спектра, и это дало возможность исследователям маркировать различные процессы. Вы эту метку вводите в качестве гена. И дальше он экспрессируется как белок, участки которого могут испускать свет в ответ на возбуждение, и у вас получается естественная метка. Это была революция в аналитической биохимии.
А теперь давайте соединим первое утверждение со вторым, а именно люминесценцией. Действительно, ученик Сергея Анатольевича, Илья Викторович Ямпольский, открыл, каким образом в природе осуществляется метаболизм процесса люминесценции. До него были известны разные люминофоры: светлячки, грибы. В отличие от первого процесса, где мы генетически кодируем свойства и передаем другому организму, здесь нужно кодировать генетически весь метаболизм образования люминесцирующего вещества. То есть проблема во много раз сложнее с точки зрения молекулярной биологии и биохимии, и она в отечественной науке была решена Ильей Ямпольским и его соавторами.
Они нашли структуру новых люминофоров, поняли, как этот процесс происходит в грибах и светлячках, и подумали: а можем ли мы придать это свойство другим организмам? Таким образом, впервые в нашей стране появились люминесцентные растения. Это были пионерские работы, они на Западе очень хорошо цитируются.
Для чего это нужно? Это направление имеет большие перспективы.
Есть заболевания, где необходимо сделать изменение гена, например, болезнь Хантингтона. В белке есть определенный полиглутаминовый повтор, который делает человека генетически измененным. И это приводит к летальному исходу. Если этот ген заменить, то можно спасти человека.
Александр Габибов, Мария Баченина и Александр Сергеев
Фото: Евгения ГУСЕВА. Перейти в Фотобанк КП
ЧТО МОЖНО ВЫЛЕЧИТЬ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
Александр Сергеев:
- Перейдем к человеку.
Александр Габибов:
- Методами генной инженерии создаются новые лекарства, антибиотики, белки. Типичный пример – инсулин. Но это относительно простой продукт. А есть продукты высокотехнологичные, например терапевтические антитела, которые применяются при онкологических заболеваниях, их можно сделать только в очень сложных «хозяевах» - в клетках млекопитающих. В Советском Союзе биотехнологии и биофармацевтика (в основном кормовые белки), были развиты на высоком уровне, мы были на четвертом месте в мире. Потом был провал 90-х, мы стали догоняющими. Сейчас, мне кажется, есть потенциал возрождения этой биофармацевтической отрасли.
Мария Баченина:
- Александр Габибович, а что можно вылечить генно-инженерными препаратами?
Александр Габибов:
- С генетической инженерией связана современная терапия рака и многих аутоиммунных заболеваний. Почему рак так трудно вылечить? Потому что вашим врагом является ваша же клетка, просто модифицированная. То есть вы боретесь против самого себя. Значит, нужны низкомолекулярные препараты, которые избирательно действуют на рецепторы трансформированной клетки более сильно, чем на нормальную клетку. Возникает некое терапевтическое окно. Нужно доставить эти препараты в нужное место. И в этой области у России тоже есть достижения. В нашем институте работает академик Сергей Михайлович Деев. Он один из мировых лидеров по направленной доставке лекарств. Это или цитотоксический агент, или радиоактивный препарат. Вы знаете, что радиоактивные препараты очень активно применяются, но их нужно правильно доставить. Правильные доставщики – это в основном антитела.
У нас в клиниках многие заграничные фирмы испытывали эти препараты. Наши пациенты составляли испытательные когорты, на них и проходили клинические испытания. Но в связи с известными событиями после 2022 года эти компании были вынуждены уйти под политическим давлением. И возникает вопрос, как мы - ученые и биофармкомпании - будем это замещать.
Мы исторические оптимисты, верим, что настанет светлое будущее и все исправится, но есть люди, жизнь которых зависит сейчас от применения этих препаратов. А одна инъекция может стоить 300-400 тысяч рублей.
«Время науки» на Радио “Комсомольская правда”
Фото: Евгения ГУСЕВА. Перейти в Фотобанк КП
КАК ПОСТАВИЛИ НА НОГИ ДОНАЛЬДА ТРАМПА
Мария Баченина:
- Я читала, что Дональда Трампа быстро подняли на ноги во время ковида с помощью специфических антительных препаратов. Это правда?
Александр Габибов:
- Один из моих научных и биотехнологических партнеров якобы знал (я не проверял) его лечащего врача в первый президентский срок Трампа. И он меня уверил, что так и было. Более того, этот случай был описан в журнале The American Journal of Medicine. Я могу вам рассказать суть процесса - не лечения Трампа, а самого подхода.
Действительно, когда возник ковид, никаких лекарств не было. Врачи учились с каждым этапом, с каждым ушедшим пациентом. Есть генетическая предрасположенность, это очевидно. Зависимость шла от генов, связанных с врожденным иммунитетом. Как это работает? Существуют антитела – это адаптивный иммунный ответ, свойство высших организмов, главный защитник нашего организма. Говоря военным языком, система работает по принципу распознавания «свой – чужой». Если в организм вторгается нечто чужое, то на первых порах работает врожденный иммунитет, который свойственен и более низшим организмам, чем млекопитающие. Затем вступает в действие адаптивный иммунный ответ и вырабатываются антитела, создается иммунный ответ. В самом начале пандемии людей лечили так называемыми сыворотками переболевших пациентов. Брали кровь пациентов, ее очищали и вводили пациенту.
Если бы мы жили в XVIII веке, когда императрицу Екатерину II так вакцинировали против оспы, то было бы понятно. Но мы с вами живем в XXI веке, надо делать следующий шаг - создать с помощью генной инженерии терапевтические антитела, которые могут связывать вирус. В случае Трампа, по слухам, действительно, был сделан коктейль, по-моему, из двух антител чуть-чуть разной структуры. Эта инъекция поставила его на ноги.
Александр Габибов на радиостанции "Комсомольская правда"
Фото: Евгения ГУСЕВА. Перейти в Фотобанк КП
Далее в мире начался бум подобных исследований, ваш покорный слуга тоже в нем участвовал. Мы с нашими китайскими коллегами получили антитела к ковиду, опубликовали статью в Nature Group. Это была большая полноценная работа, мы проверили, как антитела связывают вирус на обезьянах (наши китайские друзья здесь очень помогли). Но ковид начал мутировать. Изменился уханьский вариант, перешел в «Дельту» и «Омикрон», а «Омикрон» уже не требовал такой жесткой терапии. И когда мы пришли к нашему министру, уважаемому Михаилу Мурашко, он был согласен запустить это антитело в действие, но против «Омикрона» оно фактически было уже излишней мерой. Зачем тратить государственные деньги?
НА ЧТО СПОСОБНЫ ПРЕПАРАТЫ-ХИМЕРЫ
Александр Сергеев:
- Мы говорили про онкологию и ковид. Но есть еще аутоиммунные заболевания. Что разрабатывает наша современная отечественная биофарма в отношении этого класса заболеваний?
Александр Габибов:
- В двух словах объясню: рак – это когда у вас понижен ответ иммунной системы, то есть вы своими силами не можете побороть эту “неправильную” молекулу. А аутоиммунитет – это когда иммунная система излишне жестко реагирует и начинает атаковать даже собственные клетки организма, в результате происходит саморазрушение. Я очень упрощаю, но суть такая. К аутоиммунным заболеваниям относится ревматоидный артрит, системная красная волчанка, в известной степени болезнь Крона…
Александр Сергеев:
- Рассеянный склероз.
Александр Габибов:
- Да. Мне удалось обнаружить, что антитела, о которых мы сейчас говорим, обладают каталитической активностью, особенно при аутоиммунных заболеваниях. То есть они могут разрезать аутоантигены - молекулы собственного организма, которые по ошибке распознаются иммунной системой как чужеродные и вызывают иммунный ответ, направленный против здоровых тканей и органов. И многие думали, что мы нашли один из методов создания новых лекарственных препаратов. Но, как часто бывает в мире, это работает, но не совсем так, как мы думали.
Есть другие методы. Здесь я хочу упомянуть Сергея Лукьянова и его ученика Дмитрия Чудакова, которым удалось получить антитела (моя лаборатория тоже в этом участвовала) на конкретный Т-клеточный рецептор, ответственный за развитие конкретного заболевания. Это персонифицированная терапия. Им удалось получить очень хороший эффект (на одном пациенте – точно, он выздоровел). И сейчас эта терапия очень активно развивается, это приоритет российской науки.
Если говорить о рассеянном склерозе, то это заболевание фактически неизлечимое, но больных можно поддерживать достаточно долго. Сейчас ищут способы остановить развитие этой болезни. Мы нашли группу пептидов, запаковали их в частицы - липосомы, которые играют роль курьера-доставщика. Сейчас это лекарство находится на второй стадии клинических испытаний.
В мире также есть интересные разработки. Но я бы хотел еще остановиться на одной группе препаратов. Сейчас очень активно в мире применяется подход, связанный с так называемыми CAR – химерными антигенными рецепторами. Когда Т-клетку пациента извлекают из тока крови и генно модифицируют - то есть вводят в ее структуру антитела, которые узнают опухолевый антиген.
Мария Баченина:
- Это и есть химера?
Александр Габибов:
- Абсолютно верно. Потом вводят эту Т-клетку обратно в организм. Таким образом, в организме человека возникает свое же собственное лекарство на клеточном уровне, которое распознает и уничтожает раковую клетку. Терапия тяжелая, очень дорогая, но в России это направление хорошо развивается.
Мария Баченина:
- Возможно ли, чтобы обычный человек, у которого диагностировали онкозаболевание, уже сегодня воспользовался всеми достижениями науки, о которых вы рассказываете? Либо это сейчас только для избранных, и даже не в силу стоимости, а в силу того, что это передний край науки?
Александр Габибов:
- Что касается антител, они широко применяются. Их создают в том числе и российские компании либо они завозятся из-за границы, как препараты необходимости. Но в России есть полный набор технологических возможностей для получения этих препаратов.
Что касается новых способов терапии, в частности CAR, то мне кажется, в Соединенных Штатах, их даже по страховке оплачивают. У нас есть применение, в частности, для больных детей. В Центре Рогачева (они работают с нами) добились положительных эффектов. Но такие сложные методы терапии имеют и свои особенности. У обычных препаратов есть время жизни в организме, через какое-то время они выводятся. А если вы вводите в организм человека его же модифицированную Т-клетку, то как вы можете отменить препарат в случае необходимости? Были уже смертельные случаи в Соединенных Штатах.
Мария Баченина:
- То есть ответ организма может быть непредсказуем?
Александр Габибов:
- Конечно. Есть другая сторона медали. Многие пациенты говорят: вы разработали препарат, дайте его нам. А нельзя по этическим соображениям. Это очень сложная область, очень тонкая с точки зрения морали.
Мария Баченина:
- Значит, надо разрабатывать препарат отмены.
Александр Габибов:
- Совершенно верно. И я хочу сказать слова признательности моему другу и коллеге академику Дееву. Мы с ним в 2022 году опубликовали работу и получили международный патент на систему тонкого связывания: сделали переключатель, когда вы можете не только доставить лекарство в клетку, но и отключить его. А второй такой переключатель – это мое открытие каталитических антител. Они тоже работают в таком режиме.
СИНТЕЗИРОВАТЬ ЛЕКАРСТВО ВНУТРИ ОРГАНИЗМА
Александр Сергеев:
- Александр Габибович, мы сегодня много раз говорили о Сергее Анатольевиче Лукьянове. Он, по-моему, в прошлом году получил очень престижную премию – премию Сбера. А я вспомнил, что первую премию Сбера получили вы. Расскажите, за что.
Александр Габибов:
- Я получил как раз за каталитические свойства антител. Мне с моими молодыми сотрудниками удалось экспериментально показать, что антитела могут обладать каталитической активностью. То есть они могут не только связывать вирусы от природы - они наилучшие блокировщики процессов.
Мария Баченина:
- А когда же новые методики станут массовыми? Если учесть, что разрешение на использование нужно оформлять годами, а то и десятилетиями
Александр Габибов:
- Знаете, как делались вакцины Pfizer и Moderna? Это очень любопытно. Делали мРНК-копию одного из белков ковида. Потом эту мРНК упаковывали в липосому (искусственную биополимерную липидную частицу) и доставляли в организм. Дальше в организме иммунизированного пациента происходит экспрессия, или процесс получения белка с этой матрицы. На полученный белок вырабатываются естественным путем антитела, и человек становится самоиммунизированным. То есть то, что сделали Трампу искусственным путем, проходит естественным образом.
Так делались и мРНК-препараты против рака, которые при введении в организм человека иммунизируют все антираковые антитела. То есть вместо того, чтобы осуществить синтез вне организма, они синтезируют защитный компонент в самом организме.
Идем дальше. Если CAR (химерные антигенные рецепторы) мы сделаем в виде мРНК-копий и введем их в липосоме, то пройдем целый ряд неприятных регуляторных стадий. И это то, чем сегодня стоит заниматься.
СЛУШАЙТЕ ТАКЖЕ